HORIZON und OCEAN
Die europäische Zulassung basiert auf Daten der Phase-II-Studie HORIZON (Zulassungsstudie) und wird durch Daten der randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie OCEAN unterstützt.
Pflichttext
Pepaxti® 20 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.
Wirkstoff: Melphalanflufenamid. Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Eine Durchstechflasche mit Pulver enthält 20 mg Melphalanflufenamid (als Hydrochlorid). Liste der sonstigen Bestandteile: Saccharose. Anwendungsgebiete: Pepaxti ist in Kombination mit Dexamethason zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit multiplem Myelom angezeigt, die zuvor mindestens drei Therapielinien erhalten haben, deren Erkrankung gegenüber mindestens einem Proteasom-Inhibitor, einem immunmodulatorischen Mittel und einem monoklonalen CD38-Antikörper refraktär ist und die ein Fortschreiten der Erkrankung während oder nach der letzten Therapie gezeigt haben. Bei Patienten mit vorangegangener autologer Stammzelltransplantation sollte die Zeit bis zur Progression nach der Transplantation mindestens 3 Jahre betragen. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Stillzeit. Nebenwirkungen: sehr häufig (≥ 1/10): Pneumonie, Infektionen der oberen Atemwege, Thrombozytopenie, Neutropenie, Anämie, Dyspnoe, Husten, Diarrhö, Übelkeit, Fieber, Ermüdung, Asthenie; häufig (≥ 1/100, < 1/10): Sepsis, febrile Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie, verminderter Appetit, Hypokaliämie, Hyperurikämie, Kopfschmerzen, Schwindel, tiefe Venenthrombose, Hämatom, Belastungsdyspnoe, Nasenbluten, Erbrechen; gelegentlich (≥ 1/1.000, < 1/100): septischer Schock, Myelodysplastisches Syndrom (MDS), akute myeloische Leukämie (AML), Lungenembolie. Verkaufsabgrenzung: Deutschland: Verschreibungspflichtig – Österreich: Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten. Pharmakotherapeutische Gruppe: Antineoplastische Mittel, Stickstofflost-Analoga, ATC-Code: L01AA10. Pharmazeutischer Unternehmer/Inhaber der Zulassung: Oncopeptides AB (publ), Luntmakargatan 46, 11137 Stockholm, Schweden. Warnhinweise: Zytotoxisch: vorsichtig handhaben. Weitere Informationen: Ausführliche Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit sowie Nebenwirkungen entnehmen Sie bitte der veröffentlichten Fachinformation (Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels). Stand: November 2023
Phase-II-Zulassungsstudie „HORIZON“2
HORIZON ist die zulassungsrelevante, einarmige, multizentrische Phase-II-Studie von Melphalanflufenamid (Melflufen) plus Dexamethason bei Patienten mit stark vorbehandeltem RRMM und schlechter Prognose.
Die HORIZON-Studie zeigte eine klinisch bedeutsame Wirksamkeit mit einem Gesamtansprechen (ORR) von 28,8 % und einer medianen Ansprechdauer (DOR) von 7,6 Monaten in der zugelassenen Population (n = 52).
Studiendesign HORIZON
Phase-II-Studie, 1-armig, multizentrisch zur Untersuchung der Wirksamkeit und Verträglichkeit von Melflufen (Melflufen) + Dexamethason bei Patienten mit stark vorbehandeltem RRMM und schlechter Prognose (viele Patienten mit triple-refraktärer Erkrankung eingeschlossen).
Endpunkte HORIZON
Primärer Endpunkt:
• Gesamtansprechen (ORR)
Ausgewählte sekundäre Endpunkte:
• Ansprechdauer (DOR)
• Progressionsfreies Überleben (PFS)
• Gesamtüberleben (OS)
• Clinical Benefit Rate (CBR)
• Zeit bis Ansprechen (TTR)
• Zeit bis Progress (TTP)
• Sicherheit
• Lebensqualität
Patientencharakteristika HORIZON
Patienten mit RRMM – Baselinecharakteristika in der Gesamtpopulation
a Baselinie ist definiert als die letzte Bewertung vor der Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments.
b ECOG-Performance-Status-Scores reichen von 0 bis 5, wobei 0 keine Symptome anzeigt und höhere Werte eine zunehmende Behinderung anzeigen. Ermittlung zu Studienbeginn (letzte Bewertung vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments).
c Die Hochrisiko-Zytogenetik bei Studienbeginn basierte auf der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung. In-situ-Hybridisierung definiert als t(4; 14), del(17/17p) und t(14; 16) nach Sonneveld et al22; bei 31 Patienten (20 %) war die Zytogenetik unbekannt. Die zytogenetischen Untersuchungen wurden nicht zentralisiert.
d Bei Studieneintritt.
e Die Stadien des International Staging System wurden wie folgt definiert: Stadium I,Serum-B2-Mikroglobulin, 3,5 mg/L, Serumalbumin ≥ 3,5 g/dL; Stadium II, nicht Stadium I oder Stadium III; Stadium
III, Serum-B2-Mikroglobulin ≥ 5,5 mg/L. Patienten mit unbekanntem Status wurden als unbekannt kodiert; Patienten ohne Eintrag in das Fallberichtsformular wurden als fehlend kodiert.
f Extramedulläre Erkrankung wurde definiert als eine Erkrankung des Multiplen Myeloms die entweder im kortikalen Knochen oder als separate Weichteilmasse entsteht.
g Die Zeit seit der Erstdiagnose wird relativ zur ersten Dosis der Studienmedikation bestimmt.
h Einschließlich Patienten, die refraktär gegenüber Carmustin sind (6 [7%] in der behandelten Population; 6 [5%] in der Triple-Class-refraktären Population), refraktär gegenüber hochdosiertem Melphalan (3 [3%] in der Gesamtpopulation; 2 [2%] in der der dreifach refraktären Population) und refraktär gegenüber Busulfan (1[1 %] in der Gesamtpopulation und der Triple-Class-refraktären Population).
i Definiert als refraktär gegenüber oder intolerant gegenüber ≥ 1 Proteasom-Inhibitor, ≥ 1 immunmodulatorischem Medikament und ≥ 1 monoklonalen Anti-CD38 Antikörper.
Wirksamkeit HORIZON
Die HORIZON-Studie zeigte eine klinisch bedeutsame Wirksamkeit mit einer ORR von 28,8 % und einer DOR von 7,6 Monaten in der zugelassenen Population (n = 52).
Verträglichkeit HORIZON
Die HORIZON-Studie zeigte ein gut handhabbares Verträglichkeitsprofil. Es traten keine neuen unerwarteten Begleiterscheinungen auf. Die folgenden Nebenwirkungen wurden im Rahmen der HORIZON-Studie beobachtet.
Therapiebedingte Nebenwirkungen bei ≥ 10 % der Patienten.
a Nebenwirkungen werden mit MedDRA Begrifflichkeit kodiert (Version 19.1.)
b Ein UE, das Mehrfach von einem Patienten berichtet wird, wird jeweils nur einmal mit dem höchsten Schweregrad dokumentiert.
c UEs wurden als unerwünschte Ereignisse definiert, die innerhalb von 30 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments auftraten oder deren Schweregrad anstieg.
d Schließen 10 Patienten ein, bei denen UEs des Grades 5 auftraten.
e Hämatologische UEs von besonderem Interesse wurden durch standardisierte MedDRA-Abfragen kategorisiert: Hämatopoetische Erythropenie unter Anämie, hämatopoetische Leukopenie unter Neutropenie, hämatopoetische Thrombozytopenie unter Thrombozytopenie.
f Enthält ein Grad-5-Ereignis.
Randomisierte Phase-III-Studie „OCEAN“3
OCEAN ist eine randomisierte Phase-III, Head-to-Head-Studie von Melflufen + Dexamethason vs Pomalidomid + Dexamethason bei Patienten mit RRMM refraktär gegenüber Lenalidomid.
In der OCEAN-Studie wurde mit einem statistisch signifikanten PFS Vorteil von Melflufen/Dex gegenüber Pomalidomid/Dex das primäre Studienziel erreicht. Bei der Auswertung der Überlebensdaten der OCEAN-Studie zeigte sich ein heterogenes Bild. Aufgrund dieser Daten sollte bei Patienten, die eine vorangegangene autologe Stammzelltransplantation (ASCT) erhalten haben, die progessionsfreie Zeit mindestens 3 Jahre betragen haben, wenn sie mit Melflufen behandelt werden.
Studiendesign OCEAN
Endpunkte OCEAN
Primärer Endpunkt:
• Progressionsfreies Überleben (PFS)
Ausgewählte sekundäre Endpunkte:
• Gesamtansprechen (ORR)
• Gesamtüberleben (OS)
• Sicherheit
Patientencharakteristika OCEAN
Die Baselinecharakteristika waren in beiden Studienarmen ausgeglichen
Alle Daten sind n (%) oder Median (IQR), sofern nicht anders angegeben. ECOG=Eastern Cooperative Oncology Group.
a Gemäß den Einschlusskriterien der Studie hatten diese Patienten zum Zeitpunkt des Screenings eine Kreatinin-Clearance von ≥45 mL/min. Dies sank auf <45 mL/min in der Zeit vom Screening bis zur Beurteilung der Baseline Charakteristiken.
b Hochrisiko definiert als t(4;14), t(14;16), t(14;20), del(17p), gain(1q21) oder gain 1q(+1q) durch Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung.
c Doppelt-refraktäre Erkrankung definiert als refraktär gegenüber einem früheren Immunmodulator und einem Proteasom-Inhibitor und nicht gegenüber einem Anti-CD38-Antikörper.
d Triple-refraktäre Erkrankung definiert als refraktär gegenüber einem früheren immunmodulatorischen Wirkstoff, einem Proteasom-Inhibitor und einem monoklonalen Anti-CD38-Antikörper.
Wirksamkeit OCEAN
Patienten ohne ASCT bzw. mit mind. 3-jährigem Ansprechen nach ASCT
Patienten mit Progress innerhalb 3 Jahre seit ASCT
Verträglichkeit OCEAN
Die OCEAN-Studie zeigte ein gut handhabbares Verträglichkeitsprofil. Es traten keine neuen unerwarteten Begleiterscheinungen auf.
Therapiebedingte Nebenwirkungen Grad 3, 4 und 5
Unerwünschte Ereignisse jeglichen Grades, die bei mindestens 10 % der Patienten in einer der beiden Behandlungsgruppen auftraten, oder Ereignisse des Grades 3 oder 4, die bei mindestens 3 % der Patienten auftraten sowie alle unerwünschten Ereigunerwünschtenisse des Grades 5.
*Der Patient verstarb plötzlich zu Hause am 15. Tag des Zyklus 18, 22 Tage nach der letzten Dosis von Pomalidomid und 7 Tage nach der letzten Dexamethason-Dosis. Es wurde keine Autopsie durchgeführt und der Prüfarzt ging davon aus, dass der plötzliche Tod nicht auf die Studienmedikation zurückzuführen war.