Pepaxti® in 6 Schritten erklärt4-16
Pepaxti® (Melphalan flufenamid, auch bekannt als Melflufen) ist ein Peptid-Wirkstoff-Konjugat (PDC) in Multiplen Myelom dass die Zytotoxizität in die Tumorzellen bringt.
Pepaxti® ist ein lipophiles, Peptid-Wirkstoff-Konjugat, das schnell und selektiv wirkt. Die lipophilen Eigenschaften ermöglichen eine schnelle Diffusion durch die Zellwand. Im Zellinneren wird das Alkylanz von Aminopeptidasen, die in Myelom-Zellen überexprimiert auftreten, abgespalten und freigesetzt. Das im Zellinneren angereicherte, hydrophile Alkylanz dringt in den Zellkern ein und verursacht irreversible Schäden an der DNA. Pepaxti® hemmt auf diese Weise die Proliferation und induziert die Apoptose hämatopoetischer Tumorzellen in einer verbesserten Wirksamkeit ohne erhöhte Toxizität.
1. Schneller Eintritt in die Zellen
Durch die Peptid-Kopplung entsteht eine lipophile Verbindung, die schnell und ungehindert durch die Zellmembran ins Innere der Zelle diffundieren kann.
2. Überexpression von Enzymen in Tumorzellen
Peptidasen und Esterasen sind Enzyme, die in Tumorzellen überexprimiert sind und eine wichtige Rolle in der Protein‑Homöostase spielen.
3. Enzymatische Hydrolyse und Freisetzung des Wirkstoffs
Melflufen ist ein Peptid‑Wirkstoff‑Konjugat (PDC), das die Überexpression von Peptidasen in Tumorzellen nutzt und dort rasch hydrolysiert wird, wodurch zytotoxische, hydrophile alkylierende Wirkstoffe freigesetzt werden.
4. Intrazelluläre Akkumulation von Alkylanzien
Die rasche intrazelluläre Hydrolyse von Melflufen führt zur Ausbildung eines Konzentrationsgradienten, der einen weiteren passiven Einstrom von Melflufen in die Zelle begünstigt und eine intrazelluläre Spitzenkonzentration alkylierender Wirkstoffe zur Folge hat.
5. Irreversible DNA‑Schädigung
Die alkylierenden Metaboliten von Melflufen verursachen irreversible Schäden an der nukleären und mitochondrialen DNA durch Quervernetzung von DNA‑Strängen, was zur Aktivierung apoptotischer Signalwege führt.
6. Aktivität in resistenten Myelomzellen
Melflufen zeigt Aktivität in Myelomzellen mit p53‑ (TP53‑) Defizienz und ist in der Lage, die bei konventionellen Alkylanzien beobachtete Resistenz zu überwinden.
Referenzen
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